誰能想到，一團(tuán)塵封17年的小分子，能在科學(xué)家手中脫胎換骨，成為帕克洛韋德（Paxlovid，或名帕羅韋德），并有望給研發(fā)藥企帶來220億美元的年收入。[1]
在本文中，果殼硬科技團(tuán)隊(duì)帶你認(rèn)識這款全球第一個獲FDA批準(zhǔn)的新冠口服藥[2]，嘗試回答這些問題：帕克洛韋德是如何研發(fā)出來的？制造起來難嗎？能結(jié)束疫情嗎？還有哪些同類新冠口服藥值得期待？
帕克洛韋德的故事可能相當(dāng)久遠(yuǎn)，讓我們先從貓聊起。
貓傳染性腹膜炎（貓傳腹），由一種冠狀病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引發(fā)，一度是貓的不治之癥。本世紀(jì)初，人們開始研究使用一種代號GC376的藥物來治療該病。
GC376是一種3CL蛋白酶抑制劑，其作用原理是：通過抑制冠狀病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），從而抑制病毒蛋白的形成，最終使病毒合成和復(fù)制失敗。
2018年，動保公司Anivive從堪薩斯州立大學(xué)動物學(xué)院的兩名研究者張京玉（???/Kyeong-Ok Chang）、金允貞（???/Yunjeong Kim）手中買下專利，進(jìn)行全球商業(yè)化開發(fā)。[3]
不過，這款GC376的商業(yè)化之路并不平坦。2015年的一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果就表明，在注射了GC376之后，參與試驗(yàn)的20只貓僅有7只活了下來[4]；2020年一項(xiàng)研究表明，GC376還需要與阿莫地喹合用[5]。這意味著，GC376對貓的實(shí)際效果一般。
于是，GC376很快讓位于GS441524（俗稱GS441）。
GS441是一種核酸類似物，其代謝產(chǎn)物可以競爭性地令病毒RNA復(fù)制出錯，進(jìn)而終止病毒復(fù)制，治療貓傳腹的效果更好。[6][7]
雖然GS441的發(fā)明者吉利德在2018年3月為該藥申請了治療貓傳腹的專利（2020年6月公告，專利號US 20180296584 A1）[8]，但認(rèn)為該藥更適合治療埃博拉病毒和人類冠狀病毒感染，因此也為該藥申請了治療絲狀病毒感染（專利號US 20180311263 A1）[9]和冠狀病毒感染的專利（專利號US 20170071964 A1）[10]。但吉利德至今沒有將GS441作為獸藥生產(chǎn)和銷售，導(dǎo)致這款貓傳腹“神藥”，至今還是成為養(yǎng)貓人“黑市”搶手貨。[11]
愛貓心切的人類治療貓傳腹的兩種藥，也代表了對抗冠狀病毒的兩條技術(shù)路線：一個是3CL蛋白抑制劑（GC376），另一個是核酸抑制劑（GS441）。新冠疫情爆發(fā)后，人們也從這兩條技術(shù)路線中獲取靈感。
沿著核酸抑制劑的路線，人們找到了GS441的藥物前體GS5734，一種同樣對貓傳腹效果明顯的藥物分子，2020年，它被稱為“瑞德西韋”（Remdesivir），廣為人知；默沙東的莫努匹拉韋（Molnupiravir，或名莫匹拉韋）也是一種核酸抑制劑。只不過實(shí)踐證明，瑞德西韋和莫努匹拉韋的抗新冠效果都不甚出色。
沿著GC376代表的3CL抑制劑的路線，輝瑞最終發(fā)現(xiàn)了帕克洛韋德（Paxlovid）組合療法。
2022年4月22日，世界衛(wèi)生組織更新新冠肺炎治療指南，強(qiáng)烈推薦住院風(fēng)險最高的輕中度新冠患者使用帕克洛韋德，同時更新指南，建議住院風(fēng)險高的輕中度新冠患者使用瑞德西韋。[43]
帕克洛韋德略勝一籌。
帕克洛韋德的研發(fā)并非從零開始，而是輝瑞研究人員翻檢故紙堆的結(jié)果。
2002年底，“非典”（SARS）爆發(fā)，各大藥企也針對SARS冠狀病毒研發(fā)特效藥，其中就有輝瑞。后者在2003年研發(fā)出一款候選藥物，代號PF-00835231，但當(dāng)研究人員準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，SARS疫情得到了控制，開發(fā)計劃也就此擱置。
17年后，新冠疫情爆發(fā)。2020年3月，輝瑞在與拜恩泰科開展mRNA新冠疫苗研發(fā)的同時，也啟動了口服藥的研發(fā)工作。研究人員發(fā)現(xiàn)，PF-00835231與“非典”病原SARS-CoV的結(jié)合位點(diǎn)，同樣存在于新冠病原SARS-CoV-2，這意味著PF-00835231也許對新冠病毒同樣有效（測試證明，確實(shí)如此），但靜脈注射劑型太過繁瑣，輝瑞決定將之改造成口服劑型。
PF-00835231富含氫鍵，口服后無法被腸胃吸收。因此難點(diǎn)就是：在不改變藥物抗病毒特性的前提下消除氫鍵，并保證藥物活性。輝瑞團(tuán)隊(duì)大膽且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了藥物生物利用率。
到2020年7月22日，適合口服的新候選藥物誕生了，2020年9月1日，實(shí)驗(yàn)大鼠的藥代動力學(xué)研究結(jié)果揭曉，才確定了這個代號PF-07321332的候選藥物是輝瑞口服藥的最終研究成果。[12]
PF-07321332被命名為奈瑪特韋（Nirmatrelvir）。
2021年11月2日，輝瑞研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志（Science）在線發(fā)表了輝瑞口服藥PF-07321332的完整研究論文[13]；兩周后的11月16日，輝瑞將奈瑪特韋（Nirmatrelvir）與利托那韋（Ritonavir）合為帕克洛韋德（Paxlovid），向FDA申請緊急使用授權(quán)。
2021年12月22日，帕克洛韋德成為首款獲得FDA緊急批準(zhǔn)的新冠口服藥。
在獲批前的11月18日，美國政府以52.9億美元的價格向輝瑞訂購了1000萬療程 [14]；2022年1月4日，又向輝瑞追加1000萬療程訂單。[15]
先來算一筆賬：一盒帕克洛韋德為一療程，為五天的口服量，包含五板藥（每板供一天兩次服用），每次150mg的兩粒奈瑪特韋和一粒100mg的利托那韋。也就是說，每一個療程需服用1.5g奈瑪特韋，1g利托那韋。因此美國政府2000萬療程的訂單，共需30噸奈瑪特韋。這只是成品規(guī)模，還不算全部步驟的原料。
一山放過一山攔，接下來，輝瑞要解決的問題是：如何大規(guī)模生產(chǎn)帕克洛韋德。
30噸藥多嗎？
2020年7月，美國政府首次向輝瑞下單購買mRNA新冠疫苗，規(guī)模多達(dá)1億劑[16]。相比之下，2000萬療程的口服藥并不算很多。但從輝瑞的表態(tài)來看，這顯然不容易。
拿到第二筆訂單之后，輝瑞表示，即使加速，首批1000萬的訂單也要在2022年6月才能交付，第二批1000萬療程交付時間則為9月[15]。在2022年摩根大通醫(yī)藥年會（JPM）期間，輝瑞CEO阿爾伯特·伯拉（Albert Bourla）披露了更詳細(xì)的產(chǎn)能和交付進(jìn)度：2022年第一季度可制造600萬~700萬療程，到二季度末，帕克洛韋德的總產(chǎn)量將達(dá)到3000萬療程，年底達(dá)到1.2億療程。[17]
宇宙藥廠輝瑞遇到了什么問題？
帕克洛韋德包含兩種成分：奈瑪特韋和利托那韋。其組合原理是：雖然奈瑪特韋可抑制新冠病毒蛋白的合成，但該藥會被肝臟中一種名為CYP3A4的酶快速降解。這時就需要用利托那韋抑制CYP3A4的活性，進(jìn)而將奈瑪特韋的血藥濃度維持在一定水平[18]，以保證一日兩次的治療效果。
果殼硬科技團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，從專利分布和當(dāng)前市場行情來看，利托那韋并不難造。
利托那韋最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研發(fā)，1996年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)利托那韋注射液和膠囊用于治療HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分獨(dú)立成新公司艾伯維（Abbvie），后者繼承了利托那韋的專利，生產(chǎn)利托那韋片“艾治威”。
新冠大流行初期，洛匹那韋-利托那韋（即抗HIV組合藥物“克力芝”）曾用于新冠治療試驗(yàn)[20]，但效果有爭議。到2020年10月，牛津大學(xué)、英國國家衛(wèi)生研究所等機(jī)構(gòu)在《柳葉刀》發(fā)布的論文稱，通過隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽的平行的試驗(yàn)表明，克力芝對新冠患者并無特效。[21]
利托那韋的專利已于2017年專利已到期[22]，國內(nèi)外有不少公司做出了相關(guān)仿制藥。中國國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，有三家國內(nèi)藥企分別生產(chǎn)利托那韋原料藥（上海迪賽諾）、口服液（廈門萬全萬特）和片劑（江蘇宣泰）。
信源丨國家藥監(jiān)局官網(wǎng)
公告信息顯示，僅歌禮制藥一家通過江蘇宣泰生產(chǎn)利托那韋，年產(chǎn)能就能達(dá)到5.3億片[23]，如果加上全球其它國家的仿制量，利托那韋的供應(yīng)并不成問題。
不過，對全球藥企來說，制造奈瑪特韋是個全新的課題。
美聯(lián)社報道援引輝瑞官方專家稱，生產(chǎn)帕克洛韋德（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關(guān)鍵原料都在不同地區(qū)，制造商涉及超10個國家的20多個地點(diǎn)，其生產(chǎn)周期已從最初的9個月縮短至7個月。[24]
但奈瑪特韋遇到的困難并不只是生產(chǎn)步驟之繁瑣，還有供應(yīng)鏈問題。《科學(xué)》專欄作者德克·勞（Derek Lowe）指出，這個生產(chǎn)鏈條可能會有不少問題：
不少生產(chǎn)步驟涉及Boc基團(tuán)，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的產(chǎn)能并沒有那么多，因?yàn)樗纳弦患壴鲜鞘宥〈尖c，后者需要用叔丁醇和金屬鈉合成。[25]
這就是包括美國在內(nèi)的絕大多數(shù)國家遇到的上游供應(yīng)鏈瓶頸：沒有足夠多的金屬鈉。
生產(chǎn)金屬鈉需要大規(guī)模電解冶金產(chǎn)業(yè)。2020年，全球金屬鈉產(chǎn)能裝置約16.05萬噸。其中，中國裝置產(chǎn)能為13.25萬噸。僅中鹽化工一家的金屬鈉產(chǎn)能就達(dá)到6.5萬噸，占全球產(chǎn)能的40.5%。[26]
“基本上，如果你回溯任何一種藥物的生產(chǎn)，直到最早的階段，你幾乎總是會找到一大堆離岸供應(yīng)商。他們大多是中國人，不過也有一些印度人和其它國家。”德克·勞在其專欄文章中指出，“在美國不再具備這樣的能力，因?yàn)樽寗e人做這事兒要便宜得多。”[25]
因此，如果必須按輝瑞的公布的工藝路線圖制造奈瑪特韋，那么中國必然成為奈瑪特韋上游原料的核心生產(chǎn)地。
那么，中國的原料和成品供應(yīng)情況如何？
輝瑞在《科學(xué)》雜志發(fā)布的論文顯示，他們在實(shí)驗(yàn)室合成150g奈瑪特韋，下圖是他們給出的方法，至少需要8步——
圖源丨《科學(xué)》[5]
根據(jù)上圖步驟，關(guān)鍵原料包括以下幾種：
按輝瑞2022年1.2億療程的需求，推算奈瑪特韋（PF-07321332）關(guān)鍵原材料及供需情況，制表丨果殼硬科技團(tuán)隊(duì)，資料來源丨國泰君安證券[27]
可以發(fā)現(xiàn)，若按輝瑞2022年1.2億療程的計劃產(chǎn)能，僅中國的原料供應(yīng)量就能滿足六成以上的需求。少量供應(yīng)缺口集中在關(guān)鍵原料SM1、SM2，以下分別討論。
先來看SM1。民生證券研報指出，制造克級SM1的總收率為86%，高于制造公斤級的66%，但產(chǎn)業(yè)化難度更高，因此生產(chǎn)實(shí)踐中仍需采用公斤級制造工藝。后者需要-120℃的工業(yè)級生產(chǎn)的低溫和溴乙腈原料，因此生產(chǎn)難點(diǎn)在于超低溫生產(chǎn)條件和氰化物原料的資質(zhì)壁壘。[28]
不過，一位要求匿名的化工行業(yè)人士告訴果殼硬科技團(tuán)隊(duì)（ID：guokr233），在化工園區(qū)內(nèi)，大型藥企與本地政府通常關(guān)系良好。“對于新冠特效藥這樣的項(xiàng)目，本地更是會一路綠燈，環(huán)評、安評都不會有大問題。”因此如果需要，經(jīng)濟(jì)利益應(yīng)能驅(qū)使國內(nèi)供應(yīng)商，完全補(bǔ)足現(xiàn)有缺口，進(jìn)而滿足T13產(chǎn)量。
再來看SM2。SM2的生產(chǎn)難度小于SM1，雖然目前直接供應(yīng)量不足，但按奈瑪特韋的今年總需求量，倒推SM2中間體卡隆酸酐的需求量約為454噸/年，該原料目前的供應(yīng)量270噸/年，擬建產(chǎn)能則超過1000噸[27]。也就是說，SM2基本也不存在供應(yīng)難題，只看在建生產(chǎn)線何時量產(chǎn)。
當(dāng)然，以上反應(yīng)產(chǎn)率、供應(yīng)鏈需求量，只是相關(guān)研究機(jī)構(gòu)按輝瑞官方文件做出的測算，這些都是理想狀況，實(shí)際生產(chǎn)工藝可能大有不同。
某高校化工專業(yè)研究人員告訴果殼硬科技團(tuán)隊(duì)，目前國內(nèi)輿論都基于輝瑞2021年11月發(fā)表的論文，來推測和拼湊奈瑪特韋的供應(yīng)鏈，而實(shí)際生產(chǎn)過程可能和輝瑞給出的流程有所差異，且并不排除輝瑞或已開發(fā)出更優(yōu)工藝的可能性。
“科研論文給出的產(chǎn)率不可盡信。”前述匿名行業(yè)人士也指出，專利申請方真正使用的原料，可能隱藏在“包括但不限于××”之類語焉不詳?shù)拿枋鼍涫街校虼送耆凑栈ぎa(chǎn)業(yè)的專利說明書仿制產(chǎn)品，效果并不夠好。“一般情況下，想要生產(chǎn)的產(chǎn)品，不會在專利、論文中給出實(shí)際的生產(chǎn)工藝。論文中的核磁、質(zhì)譜等驗(yàn)證數(shù)據(jù)是真實(shí)的，但是合成過程中的關(guān)鍵技巧（比如分段升溫、加料順序等）可能會被隱瞞，對于不以合成過程為重點(diǎn)的文獻(xiàn)尤為如此。”文獻(xiàn)通常會給出一種可以實(shí)現(xiàn)合成路線的條件，研發(fā)人員通過優(yōu)化，一般都能達(dá)到更高的產(chǎn)率。
“在做藥化時的工藝路線，和最終在工廠里生產(chǎn)的工藝路線，可能千差萬別。”前述高校化工專業(yè)研究人員表示，化學(xué)藥物從研發(fā)到生產(chǎn)，工藝會“滾動優(yōu)化”，他告訴果殼硬科技團(tuán)隊(duì)，“最終目標(biāo)是盡可能以便宜的價格，盡可能高的產(chǎn)率，盡可能短的步驟，實(shí)現(xiàn)大量可重復(fù)的合成。”
目前，國內(nèi)不少公司已經(jīng)在嘗試優(yōu)化奈瑪特韋中間體的生產(chǎn)流程，國家知識產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)顯示，多家中國公司的奈瑪特韋優(yōu)化工藝專利，都在申請公示期。
總之，無需懷疑中國生產(chǎn)奈瑪特韋的實(shí)力，但非化工行業(yè)金融從業(yè)者通過公開資料討論供應(yīng)鏈，也只能點(diǎn)到為止，指導(dǎo)投資更應(yīng)慎之又慎。
但是，中國供應(yīng)充足原料，就能順利生產(chǎn)，及時供應(yīng)嗎？
3CL蛋白酶抑制劑的故事始于貓咪，聲名大噪于奈瑪特韋。與輝瑞同步，或受市場前景激勵而投入研發(fā)的藥企，讓3CL賽道格外擁擠。
這里是果殼硬科技團(tuán)隊(duì)不完全統(tǒng)計的3CL新冠藥的在研信息——
制表丨果殼硬科技團(tuán)隊(duì)，信源丨公開信息
通觀這些在研3CL新冠藥，中美英等國的不少項(xiàng)目，都處于早期臨床甚至未進(jìn)入臨床階段。
實(shí)際上，輝瑞還曾同步研發(fā)另一款3CL蛋白抑制劑Lufotrelvir（奈瑪特韋的磷酸前藥，代號PF-07304814），不過輝瑞年報顯示，該研究已在2022年2月終止。
其它如君實(shí)則為核酸抑制劑和3CL抑制劑（VV993）雙路線推進(jìn)（但截至4月20日，我們在CDE臨床試驗(yàn)登記與信息平臺及美國clinicaltrials均未查到VV993的相關(guān)信息）；歌禮則企圖復(fù)制輝瑞的成功路徑，將在研ASC11與已大量仿制生產(chǎn)的利托那韋結(jié)合（我們同樣未查詢到該藥的臨床試驗(yàn)登記信息）；鹽野義的S-217622則無需利托那韋輔助，直接口服單藥，由于Ⅱ/Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)不錯（盡管可能存在致畸性），日本厚生省已向鹽野義下訂單，一旦獲批，則將購買100萬療程的藥物。[29]
這些在研的3CL新冠藥物，市場前景如何？輝瑞過去一個季度的表現(xiàn)告訴我們，業(yè)績不一定是敲敲計算器就算數(shù)的。
表面上，輝瑞可能從不會擔(dān)心帕克洛韋德的銷量，因?yàn)樾枨缶蛿[在那。
由于能將高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%[30]，第一季度，全球各地都對帕克洛韋德翹首以待。而自獲批至今，輝瑞已在中國尋找代工廠下單，還與MPP簽協(xié)議授權(quán)中低收入國家的36家藥企進(jìn)行仿制[31]，但仿制藥面向的中低收入國家市場，不包括中國。
杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心數(shù)據(jù)顯示，全球多個國家向輝瑞訂購帕克洛韋德，其中美國政府訂購了2000萬療程，其次是英國275萬療程，最低的比利時只有1萬療程。[32]
美國官方平臺HealthData數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月22日，全美有19207個藥店可提供帕克洛韋德總量為632825療程[33]；韓國雖然訂購了76.2萬療程，但2022年1~3月內(nèi)有超970萬人感染新冠，同期服用該藥的僅有113783人[34]；非洲的臨床研究機(jī)構(gòu)在向輝瑞索要試驗(yàn)藥品時，直接吃了閉門羹。[35]
看起來輝瑞新冠口服藥供不應(yīng)求，然而，訂購多少是一回事兒，到手多少是另一回事兒。實(shí)際情況是——好運(yùn)并不常伴輝瑞。
2022年第一季度剛過完，產(chǎn)業(yè)分析師就對輝瑞新冠口服藥帕克洛韋德的銷售情況相當(dāng)悲觀：在一季度的美國市場，該藥銷售額或?yàn)?.2億美元，還不及輝瑞此前19億美元預(yù)估額的三分之一。[36]
為何會有如此之大的落差？
第一，太貴了。
再生元雞尾酒抗體療法REGEN-COV定價2100美元/劑，默沙東的口服藥莫努匹拉韋（Molnupiravir）定價700美元/療程，與這些昂貴的新冠藥前輩們相比，輝瑞帕克洛韋德定價529美元/療程（按美國政府第一批采購價），算是較“便宜”了[37]，但依然是普通人難以承受的價格，政府采購前也得掂量一下。藥品專利池（MPP）執(zhí)行董事查爾斯·戈?duì)枺–harles Gore）估計，帕克洛韋德的成本也不過20~25美元/療程，未來可能下降至10美元/療程。[38]
只要輝瑞還堅(jiān)持高價，帕克洛韋德的銷售數(shù)據(jù)就不會太好看。
第二，服藥要求有些特別。
在說明書中，輝瑞建議患者在確診后出現(xiàn)癥狀的五天內(nèi)服用帕克洛韋德[39]，但NPR援引衛(wèi)生專家指出，由于醫(yī)生在開處方前，要考慮患者常用藥是否與帕克洛韋德相互作用（例如，利托那韋會導(dǎo)致肝臟損傷[40]），這導(dǎo)致一些患者無法按要求及時服藥。
即便患者符合服藥標(biāo)準(zhǔn)，也可能因?yàn)轭A(yù)約不到醫(yī)生拿不到處方，或者拿到處方而附近藥店又沒貨，導(dǎo)致“用時沒有，不用時閑置”的窘?jīng)r。[41]
第三，產(chǎn)能實(shí)在上不去。
輝瑞在2021年6月即開始籌備產(chǎn)能，并在2021年9月生產(chǎn)出第一批帕克洛韋德[24]。杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心數(shù)據(jù)顯示，到2022年4月初，帕克洛韋德的總訂單量為28822000療程。[32]
圖源丨杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心 COVID-19 Therapeutics [32]
雖然輝瑞已向多家中國CDMO公司派單，而MPP也授權(quán)36家公司進(jìn)行仿制[31]，但2022年上半年，帕克洛韋德將主要銷往富國（而且遠(yuǎn)不夠賣），至于仿制藥，根據(jù)“無國界醫(yī)生”組織的估計，可能要到2023年才能面市。[42]
從產(chǎn)能爬坡，到價格，再到全球分配，帕克洛韋德又將重復(fù)疫苗的故事：科技只能眼睜睜看著全世界因經(jīng)濟(jì)實(shí)力、醫(yī)療資源和認(rèn)知水平的巨大差異，陷入又一輪不平等，無力改變。
對深陷疫情泥潭的人類來說，帕克洛韋德帶來了希望。但輝瑞新冠口服藥的出現(xiàn)不是終點(diǎn)，我們依然需要通過切斷傳染途徑（講究衛(wèi)生、社交隔離）、保護(hù)易感人群（打疫苗）、管理傳染源（及時收治）的“傳染病預(yù)防三環(huán)節(jié)”，備足彈藥，綜合抗疫。
唯有團(tuán)結(jié)起來，回歸常識，人類才能迎來真正的曙光。
References：
[1] 輝瑞2021年第四季度及全年財報https://s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf
[2] FDA：FDA Authorizes First Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
[3] Veterinary researchers and Anivive license antiviral drug for fatal cat disease 2018-9-20 https://www.k-state.edu/media/newsreleases/2018-09/fipantiviral92018.html
[4] Kim, Yunjeong; Shivanna, Vinay; Narayanan, Sanjeev; Prior, Allan M.; Weerasekara, Sahani; Hua, Duy H.; Kankanamalage, Anushka C. Galasiti; Groutas, William C.; Chang, Kyeong-Ok; Perlman, S. (2015). Broad-Spectrum Inhibitors against 3C-Like Proteases of Feline Coronaviruses and Feline Caliciviruses. Journal of Virology, 89(9), 4942–4950. doi:10.1128/jvi.03688-14
[5] A rational approach to identifying effective combined anticoronaviral therapies against feline coronavirus. S.E. Cook, H. Vogel, D. Castillo, M. Olsen, N. Pedersen, B. G. Murphy. bioRxiv 2020.07.09.195016; doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.09.195016
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[8]美國專利局文件：https://pdfaiw.uspto.gov/.aiw?PageNum=0&docid=20180296584&IDKey=B6678C4565B8&HomeUrl=http%3A%2F%2Fappft.uspto.gov%2Fnetacgi%2Fnph-Parser%3FSect1%3DPTO2%2526Sect2%3DHITOFF%2526p%3D1%2526u%3D%25252Fnetahtml%25252FPTO%25252Fsearch-bool.html%2526r%3D1%2526f%3DG%2526l%3D50%2526co1%3DAND%2526d%3DPG01%2526s1%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526OS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522%2526RS%3D%252522US%252B20180296584%252BA1%252522
[9]美國專利局文件：https://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=20&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=GS-441524&OS=GS-441524&RS=GS-441524
[10]美國專利局文件：https://patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=19&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=GS-441524&OS=GS-441524&RS=GS-441524
[11] Sarah Zhang：A Much-Hyped COVID-19 Drug Is Almost Identical to a Black-Market Cat Cure，2020-5-8 https://www.theatlantic.com/science/archive/2020/05/remdesivir-cats/611341/
[12] Bethany Halford：How Pfizer scientists transformed an old drug lead into a COVID-19 antiviral. 2022-1-14 https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/How-Pfizer-scientists-transformed-an-old-drug-lead-into-a-COVID-19-antiviral/100/i3
[13] An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784
[14] Pfizer to Provide U.S. Government with 10 Million Treatment Courses of Investigational Oral Antiviral Candidate to Help Combat COVID-19 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-10-million-treatment-courses
[15] Pfizer to Provide U.S. Government with an Additional 10 Million Treatment Courses of its Oral Therapy to Help Combat COVID-19 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provide-us-government-additional-10-million
[16] Pfizer and BioNTech Announce an Agreement with U.S. Government for up to 600 Million Doses of mRNA-based Vaccine Candidate Against SARS-CoV-2 https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-and-biontech-announce-agreement-us-government-600
[17] JPM 2022: Pfizer CEO eyes 50% boost to Paxlovid production—and capacity expansions, too https://www.fiercepharma.com/pharma/jpm-2022-pfizer-bumps-paxlovid-production-estimate-to-120-million-for-year-while-also
[18] NIH：Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir (Paxlovid) 2022-2-24
[19] FDA給雅培公司的批文：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/97/020659Orig1s000rev.pdf
[20] Arabi, Y.M., Asiri, A.Y., Assiri, A.M. et al. Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two-stage group sequential randomized controlled trial. Trials 21, 8 (2020). https://doi.org/10.1186/s13063-019-3846-x
[21] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(20)32013-4
[22] 國家知識產(chǎn)權(quán)局知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展研究中心：洛匹那韋/利托那韋原研藥企艾伯維公司抗病毒藥物專利布局分析 2020.2.26 http://www.cnipa-ipdrc.org.cn/article.aspx?id=565
[23] 歌禮公告：歌禮宣布利托那韋口服片年產(chǎn)能進(jìn)一步擴(kuò)大至5.3億片 https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2022/0313/2022031300012_c.pdf
[24] Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2 https://apnews.com/article/coronavirus-pandemic-science-business-health-medication-2f84fdd8eab845606d05f7f9d1fe3e0b
[25] Derek Lowe：Making Paxlovid https://www.science.org/content/blog-post/making-paxlovid
[26]中鹽化工2020年年報 http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2021-04-22/600328_20210422_7.pdf
[27] 國泰君安證券2022春季策略研討會：聚焦剛需下的比較優(yōu)勢
[28] 民生證券：MPP 新冠仿制藥授權(quán)開啟，上游有望加速放量
[29] 共同社：鹽野義新冠口服藥或致畸 不建議孕婦服用 2022-4-13 https://china.kyodonews.net/news/2022/04/3e1f27d5fb9a--.html
[30] Pfizer Announces Additional Phase 2/3 Study Results Confirming Robust Efficacy of Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate in Reducing Risk of Hospitalization or Death https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
[31] Update: Ukrainian company Darnitsa signs sublicence agreement with MPP bringing to 36 the number of generic manufacturers to produce generic versions of Pfizer’s oral COVID-19 treatment https://medicinespatentpool.org/news-publications-post/update-ukrainian-company-darnitsa-signs-sublicence-agreement-with-mpp-bringing-to-36-the-number-of-generic-manufacturers-to-produce-generic-versions-of-pfizers-oral-covid-19-treatment
[32] Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS https://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics
[33] HealthData：COVID-19 Public Therapeutic Locator https://healthdata.gov/Health/COVID-19-Public-Therapeutic-Locator/rxn6-qnx8/data
[34] Kim Arin：Amid Paxlovid scarcity, Korea looks for alternatives 2022-3-25 http://www.koreaherald.com/view.php?ud=20220325000553
[35] African clinical trial denied access to key COVID drug Paxlovid. Nature 604, 412-413 (2022) https://doi.org/10.1038/d41586-022-00919-5
[36] Fraiser Kansteiner. High-flying Pfizer may disappoint on Comirnaty and Paxlovid sales in Q1, analyst warns https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizers-first-quarter-haul-could-come-light-analysts-flag-overambitious-paxlovid-and
[37] Deena Beasley: Price of COVID treatments from Pfizer, Merck, GSK align with patient benefits -report https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/price-covid-treatments-pfizer-merck-gsk-align-with-patient-benefits-report-2022-02-03/
[38] enny Lei Ravelo: 35 companies in 12 nations to manufacture Pfizer"s oral COVID-19 drug https://www.devex.com/news/35-companies-in-12-nations-to-manufacture-pfizer-s-oral-covid-19-drug-102843
[39] 輝瑞官方：醫(yī)療保健提供者情況說明書：PAXLOVID? 的緊急使用授權(quán) https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=16474
[40] FDA：EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF PAXLOVID FOR CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) https://www.fda.gov/media/155051/download
[41] Pein Huang：Lifesaving COVID drugs are sitting unused on pharmacy shelves, HHS data shows https://www.npr.org/sections/health-shots/2022/03/18/1087380770/lifesaving-covid-drugs-are-sitting-unused-on-pharmacy-shelves-hhs-data-shows
[42] MSF responds to Medicines Patent Pool deal with 35 manufacturers to produce COVID-19 treatment nirmatrelvir/ritonavir https://msf-access-campaign.prezly.com/msf-responds-to-medicines-patent-pool-deal-with-35-manufacturers-to-produce-covid-19-treatment-nirmatrelvirritonavir
[43] WHO recommends highly successful COVID-19 therapy and calls for wide geographical distribution and transparency from originator https://www.who.int/news/item/22-04-2022-who-recommends-highly-successful-covid-19-therapy-and-calls-for-wide-geographical-distribution-and-transparency-from-originator
